Helfrich: “Normale cellen houden zich keurig aan het ‘programma van het concert des levens’. Ze blijven zitten op de plek waar ze thuis horen. Wanneer ze beschadigd of oud zijn geworden, dan zetten ze het ‘slotakkoord’ in. Ze gaan precies op het juiste moment dood en worden rustig opgeruimd. Hierdoor vormen ze geen gevaar voor het individu en blijven aanmaak en afbraak van cellen keurig in balans.”
Kankercellen daarentegen, weigeren dood te gaan en kunnen uitzaaien naar elders in het lichaam, met alle nare gevolgen van dien. Het afweersysteem is gespecialiseerd om ons te beschermen tegen gevaren van ‘buitenaf’ (bacteriën, virussen, vreemde stoffen), maar ook tegen het ontstaan van kanker, een gevaar dat in feite van ‘binnenuit’ ontstaat. “Het vervelende is echter dat kankercellen het afweersysteem voor de gek kunnen houden, kunnen tegenwerken en zelfs af kunnen schakelen.”
Hoe krijgen kankercellen dat voor elkaar? Daarvoor moet je begrijpen hoe het afweersysteem werkt. Helfrich: “Ons afweersysteem tolereert alleen wat ‘zelf’ is. Alles wat van ‘zelf’ afwijkt, wordt herkend als ‘vreemd en gevaarlijk’. Dat brengt een afweerreactie op gang. Vervolgens deelt het afweersysteem letterlijk rake klappen uit. Dat wil zeggen: de binnendringer wordt heel gericht aangepakt zonder al te veel nevenschade aan de normale cellen in de buurt. Normale cellen geven hiertoe signalen af zodat afweercellen hen ongemoeid laten. Ze trappen als het ware op het rempedaal van de afweercellen. Zodra het gevaar is vernietigd, stopt de afweerreactie weer keurig.”
Dit afweermechanisme is geweldig complex en kan alleen goed functioneren als alle cellen precies doen wat ze moeten doen. Maar kankercellen houden zich niet aan deze afspraak. Wanneer ze worden herkend en aangevallen door afweercellen, dan trappen ze hard en langdurig op het rempedaal van de afweercellen die daardoor uitgeput raken en hun werk niet kunnen doen.
“Kankercellen maken dus misbruik van een essentieel remmechanisme, wat we een 'immuuncheckpoint' noemen. Dat immuuncheckpoint is feitelijk bedoeld om normale cellen te beschermen tegen nevenschade. Maar op deze manier krijgt het immuunsysteem geen vat op de kankercellen waardoor deze ongehinderd kunnen doorwoekeren.”
De nobelprijswinnaars Allison en Honjo ontdekten deze remfunctie en ontwikkelden antistoffen die ervoor zorgen dat het rempedaal op afweercellen niet meer ingedrukt kan worden. “Deze aanpak heeft een revolutie teweeggebracht in de immunotherapie bij kanker”, zegt Helfrich.
Zonder het fundamentele onderzoek van Allison en Honjo hadden we deze slimme antistoffen nooit kunnen ontwikkelen.
“Met deze strategie kan een lamgelegde afweerreactie tegen kankercellen weer op gang worden gebracht. De afgeremde afweercellen die in en rond de tumor klaarlagen, kunnen de kankercellen alsnog gaan aanpakken.”
Deze op zich simpele therapie werkt bij bepaalde vormen van kanker sensationeel goed, zelfs als de ziekte al is uitgezaaid. Dat geldt vooral voor die vormen van kanker waarbij het immuunsysteem de kankercellen wel kan herkennen, maar er daarna geen vat meer op kan krijgen, zoals uitgezaaid melanoom. Vele andere vormen van kanker worden niet goed genoeg herkend door het afweersysteem. Daarbij werkt de aanpak met deze antistoffen dan ook niet.
Kankerpatiënten die reageren op de behandeling kunnen echter te maken krijgen met vervelende bijwerkingen. Helfrich: “Dat heeft te maken met het feit dat iedereen ook afweercellen heeft die gericht zijn tegen normale cellen en weefsels. Normaal gesproken is dat geen probleem, want deze afweercellen worden netjes afgeremd middels het eerder genoemde remmechanisme van immuuncheckpoints.”
Door de behandeling gaat echter ook de rem eraf bij afweercellen die tegen ‘zelf’ zijn gericht. Het gevolg: verschijnselen die voorkomen bij bepaalde autoimmuunziektes zoals nare ontstekingen in de darm en huid. Bij sommige patiënten wordt zelfs de hypofyse, een belangrijk hormoonproducerend gebiedje in het brein, aangevallen.
Met projectsubsidies van KWF Kankerbestrijding wil Helfrich dit probleem aanpakken. Hij bedacht en ontwikkelde met zijn team een nieuw soort antistof dat twee eigenschappen combineert. Deze zogenaamde bispecifieke antistof bindt heel selectief aan kankercellen én blokkeert vervolgens vooral lokaal in de tumor het rempedaal. De verwachting is dat deze meer gerichte aanpak beter kan werken met minder bijwerkingen.
“Zonder het fundamentele onderzoek van Allison en Honjo hadden we deze slimme antistoffen nooit kunnen ontwikkelen”, aldus Helfrich. “Dat geldt ook voor het werk van Greg Winter, de nobelprijswinnaar van 2018 op het gebied van de chemie. Die heeft ontdekt hoe je antistoffen in een lab kunt genereren zonder proefdieren. Het is mooi om te zien dat er nu zo ontzettend veel bij elkaar komt, en dat iedereen zijn eigen rol heeft in het geheel.”
